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1522 begann ein zweiter  versuch der türkischen Osmanen Rhodos in die Hand zu bekommen. Das  Invasionsheer von 160.000 Mann wurde mit 300 Schiffen an Land gebracht.  Seit den Zerstörungen der letzten Belagerung und einem Erdbeben 1481  haben die Johanniter die Stadtbefestigung wesentlich erneuert und  erweitert. Doppelte und dreifache dicke Mauern umschlossen nun die Stadt und wurden mit großen Rondellen an diversen Punkten noch verstärkt.

Nach der  fehlgeschlagenen Belagerung von Rhodos durch die Türken 1480 dauerte es  42 Jahre bis die Türken es erneut versuchten. Das Osmanische Reich hatte sich zu der Zeit stark ausgebreitet und eroberte 1517 Ägypten. Die nun  uneingeschränkten Seewege wurden nur noch von den Johannitern auf Rhodos gestört und wurden so wieder ziel des Osmanischen Reiches.
Eine Flotte von 300 osmanischen Schiffen tauchten am 26. Juni 1522 vor Rhodos auf. Mit einer 160 000 Mann starken Invasionsarmee landeten sie auf der Insel und standen einer johanniter Elitetruppe von gerade mal 10 000  Mann gegenüber Seit der letzten Belagerung von 1480 und einem starken  Erdbeben 1481 wurden die zerstörten Befestigungsanlagen neu aufgebaut  und erweitert. Zwei bis drei massive Mauern und mehrere Rondelle  schützten so die Stadt vor Angriffen. Zur Verteidigung der Mauern wurden zu den jeweiligen Ordenszungen der Johanniter, abschnitte eingeteilt. So gab es Mauerabschnitte der Spanier, Engländer, Italiener, Franzosen und den Deutschen Ordensritter.
Zunächst blockierten die türkischen  Schiffe den Hafen von Rhodos, dann begannen sie die Mauern von drei  Seiten aus mit ihren Geschützen unter Beschuss zu nehmen, jedoch waren  die Mauern so stark, das sie unter den heftigen Angriffen nur langsam  Schaden nahmen. Wochenlang schlugen Sturmangriffe fehl und brachten den  Osmanen hohe Verluste ein. Am 24. September unternahmen sie den größten  Angriff, bei dem es fast gelang die Mauern einzunehmen, doch mit erneut  hohen Verlusten schlugen die Johanniter die Angreifer zurück. In den  folgenden Wochen wurde der Beschuss auf die Mauern und weitere  Sturmangriffe fortgeführt, jedoch ohne Erfolg. Woche für Woche verging  und für die Johanniter wurde die Lage immer schlechter da von außen  keinerlei Nachschub zu erwarten war. Eine von den Türken geforderte Kapitulation wiesen sie aber trotzdem zurück. Erst als bei einem  erneuten Angriff der Turm der Spanier den Angreifern in die Hände fiel  Kapitulierten die Kreuzritter da bei dem Verlust des Turmes eine  weitere Verteidigung der Stadt sinnlos geworden war. Es wurde ihnen  freier Abzug gewährt und sie verließen am 1. Januar mit mehren Tausend  Einheimischen Rhodos und segelten nach Kreta.
Die türkische Herrschaft dauerte 390 Jahre und war mit der Besetzung während des Tripolikrieges durch die Italiener beendet.